心跳,在左边

    记得曾经有过不止一个影视作品,都有这样一个关键情节:主人公被刺杀或枪击了,伤口正好在心脏部位,可以说是致命的,然而接着奇迹发生了:他或她的心脏不是长在惯常的左边,而是右边,从而能够从鬼门关逃回来!确实就是存在这样的人,其内脏分布跟平常人是完全相反的,例如心脏在右边,而肝脏在左边,胃的朝向也是反过来的,总之其全部内脏的分布就跟一个正常人在镜子里面看到的镜像一模一样。

表里不一的人

    这个有趣的现象可以令人提出一个有意思的问题,就是从外观来看,人在大体上都是左右对称的,显然,这种外观对称应该是美感的一个必要条件,但是,人的这种对称美,却没做到表里如一,因为人的内脏就基本不是左右对称的了。例如心脏、肝脏等分布在体内的一侧,而肺尽管同时分布在两边,但仍然左右不对称,只有肾、卵巢等少数器官才是大体左右对称生长的。那么,这样的不对称是怎么产生的呢?

    如果考虑到人从受精卵开始的发育过程,那么这个问题就显得更加奇怪了。因为受精卵本身是一个完全对称的球状体,然后它对称地连续进行一分为二的分裂,形成一团球形的细胞聚合体,那么是在什么时候,胚胎在其外表保持左右对称的情况下,其内部开始出现左右不对称的呢?产生这种不对称的机制又是怎样的呢?

    要得到这个问题的答案,只有一步一步地追溯胚胎从单个受精卵,发育到出现不对称形态为止的整个过程。由于在最初的受精卵分裂阶段,子代细胞基本是保持相互一致,也就是说,子代细胞无论是形态、结构,还是组分,特别是其中所包含的蛋白质种类都是一样的。我们知道,生命的基本功能构件就是蛋白质,如果两个细胞有差异,那么其中所包含的蛋白质一定有种类上的差异。而一个细胞里面所包含的蛋白质,完全是由其相应的基因所包含的DNA序列信息,被细胞内部的蛋白质加工厂阅读,然后再翻译为蛋白质的氨基酸序列信息,从而最终使得基因获得表达而生产出来。那么蛋白质种类的差异,肯定是源于基因表达的差异,也就是如果两个子代细胞,它们进行了表达的基因有不同,就会导致其蛋白质工厂所生产的蛋白质种类不同,从而决定了它们的结构和功能出现歧异。显然,对于一个开始完全球对称的胚胎来说,肯定存在一个关键性的发育步骤,使得该胚胎左右两边的子代细胞,出现基因表达的差异,从而进一步使得整个胚胎的左右出现形态和结构的不对称。

追根溯源到基因

    所以研究这个问题的一个思路,就是从早期胚胎仍然处于左右对称的时期开始,监测左右两边细胞的用来装配蛋白质的mRNA序列以及相应蛋白质产物,看何时出现差异,然后再顺藤摸瓜找到导致这种差异的源头基因是什么。目前研究人员已经找到了6个以上的基因,它们只是在早期胚胎的某一边获得了有效表达,然后它们所编码的蛋白质就能够充当关键的信号分子,诱导该边的胚胎生长出与其对称位置不同的形态结构来。

    研究人员在鸡胚胎的发育过程当中,发现了第一个非对称表达的基因shh,它所编码表达的蛋白质就是一种非常重要的信号蛋白分子。随后,又陆续在鸡胚胎里面发现了另外7个基因,它们都参与了鸡胚胎的非对称发育。更重要的进展是,发现了这8个基因及其所编码的蛋白分子具有环环相扣的关联性,可以说它们的作用是一环扣一环。而鸡胚胎的左右不对称发育正是由这一系列基因及其编码蛋白相互作用与调控的结果。

    刚开始,shh基因在整个位于胚胎前端的原结细胞里面都得到了表达,然后在原结右边的细胞当中,一种能够编码属于TGFB族信号蛋白分子的基因获得表达,而该基因接着在原结右边导致了cAct-RIIa基因的启动,该基因的启动则能够抑止并关闭右边shh基因的表达,这就使得shh基因接下来只能够在原结的左边和脊索获得有效表达。然后,shh基因的表达又继续诱导中胚叶左侧细胞里面一个关键性的nodal基因的表达,而nodal基因表达区域和将发育为心脏的细胞直接相关。因此,很有可能正是由于nodal基因获得表达,其所编码生产出来的信号蛋白分子直接启动了心脏的形成。研究人员通过损坏左边细胞的nodal基因,或者人为启动右边细胞的nodal基因,都不出所料地发现能够有效地改变心脏生长的位置或朝向。

    此外,还有其他一些基因也都参与了这个非对称发育过程,而目前所发现的这些基因的非对称表达,实际上都是在胚胎还没有发育出左右不对称的形态学特征时,就已经开始启动了的。因此这些基因的预先启动和相互调控,为胚胎特定非对称形态的形成打下了基础。而其中nodal基因的局域性表达更是几乎伴随着心脏形成的整个过程,因此nodal基因可以说是一个非常关键的左右非对称成形基因。

更多的迷惑

    如果只是考虑基因的话,可以说是shh基因调控了nodal基因的启动,但最近美国加州索尔克生物研究所的两位发育生物学家发现,钙离子也是调控nodal基因的重要角色。他们的研究表明,在原结当中必须含有足够的钙离子,从而形成一定的钙离子分布梯度,才能使得非对称发育过程顺利进行;而如果使用一种名为奥美拉唑的特定化学物质来阻碍原结细胞当中钙梯度的形成,则有1/4的胚胎会长出朝向后方的心脏;然后如果再以从外部给予钙离子的方式处理胚胎左侧,那么就可以抵消奥美拉唑的作用,使得胚胎生长恢复正常。进一步,他们发现消除游离钙离子的钙螯合剂,确实能够抑制nodal基因的表达。显然,他们的研究揭示了象钙离子分布这样的非遗传信号,也与基因的非对称表达存在着紧密的联系。

    那么除了鸡之外,在其他脊椎动物身上是不是也存在类似的非对称发育控制机制呢?目前已经有研究人员在老鼠和两栖类动物的胚胎发育过程中,都发现了类似的非对称发育调控机制,特别是都发现了nodal基因所起的关键作用。因此,我们应该能够估计得到,这样的机制一定也存在于人类。

    不过,当我们总结了目前已知的发现之后,会提出更多的问题。例如即使已经知道了胚胎在非对称的形态发生之前,就已经通过基因的非对称表达而开始了非对称发育的进程,那么再往前面追溯的话,最早的基因非对称表达又是谁下的命令呢?因此,对于为什么心脏一般会生长在左边这样一个问题,即使我们已经能够追溯到基因,但还只是部分回答了机制如何的问题。也就是说,我们还是不知道,心脏非得要生长在左边,究竟是由什么最先决定的。